AIDS-Behandlungen bleiben schwer und beseitigen das Virus nicht. Für eine vollständige Heilung arbeiten Forscher an neuen Strategien. Eine Gentherapietechnik, die die Zielzellen des Virus modifiziert, könnte eine gewaltige Waffe gegen HIV darstellen. Details einer vielversprechenden Forschung.

HIV-Infektion: Heilung ist möglich

Kleine Erinnerung: HIV gelangt in den Körper, durch Sex oder durch das Blut. Auf seiner Oberfläche erkennen Proteine ​​die CD4-Rezeptoren von T-Lymphozyten (Immunzellen) und heften sich an diese an. Das Virus verschmilzt dann seine Membran mit der der Zelle, um sein Erbgut und bestimmte Enzyme einzubringen. Der T-Lymphozyten wird schließlich gezwungen, andere Viren zu produzieren. Die Immunabwehr ist nicht mehr wirksam, der Körper ist nicht mehr in der Lage, die Vermehrung bestimmter Bakterien oder Viren oder das Auftreten von Tumoren zu verhindern. Unbehandelt führt die Entwicklung dieser opportunistischen Erkrankungen schließlich zum Tod des Infizierten.

Bei einem sehr kleinen Prozentsatz der Weltbevölkerung (weniger als 1 %) bleiben einige mit HIV infizierte Patienten asymptomatisch und kontrollieren die Virusreplikation ohne Behandlung dank einer genetischen Mutation. Sie werden „ HIV-Controller “ genannt. Grundsätzlich exprimieren ihre Immunzellen keinen funktionellen Rezeptor für HIV, also einen Rezeptor, den das Virus benötigt, um in die Zelle einzudringen (hauptsächlich die CD4- und CCR5-Rezeptoren).

Im Jahr 2007 erhielt, der Timothy Brown an litt Leukämie und seropositiv war, eine Knochenmarktransplantation von einem Spender mit dieser Mutation. Mit dieser Transplantation kann sie nicht nur ihren Krebs behandeln, sondern auch das Virus aus ihrem Körper entfernen. Es ist bis heute der einzige Heilungsfall von AIDS. Die verwendete Technik, die auf einem sehr schweren Eingriff beruht und erhebliche Risiken birgt, lässt sich jedoch nicht im großen Maßstab verallgemeinern. Dieser Erfolg hat jedoch den Weg für eine mögliche wieder geöffnet Anti-HIV-Gentherapie.

Eine neue Gentherapie-Technik

Basierend auf einer neuen Methode der Gentherapie gegen AIDS wurde eine Vorstudie in der renommierten Fachzeitschrift The New England Journal of Medicine veröffentlicht und auf der Jahrestagung zu Retroviren und opportunistischen Infektionen (CROI 2014) vorgestellt. Die Idee ist, das Eindringen des Virus zu blockieren, indem der CCR5-Rezeptor von Immunzellen (CD4-Lymphozyten) modifiziert wird, der für diesen "Einbruch" notwendig ist.

Hierfür wurden 12 bereits behandelte seropositive Patienten (mit nicht nachweisbarer Viruslast und mit hohen CD4-Zellzahlen) rekrutiert. Proben von CD4-Lymphozyten werden von seropositiven Teilnehmern gesammelt. Sie werden dann genetisch modifiziert, um den CCR5-Rezeptor nicht mehr zu exprimieren, wobei die Technik verwendet wird, die als "Zinkfinger-Nukleasen" bekannt ist. Diese Zellen dürfen sich dann vermehren.

Der Spender erhält dann eine Infusion mit seinen modifizierten Zellen, genannt SB-728-T, ein allgemein gut verträgliches Verfahren. Vor dieser die Forscher jedoch die Wirkung einer Vorbehandlung mit einem Chemotherapeutikum, Cyclophosphamid ( erneuten Injektion untersuchten Endoxan verabreicht wurde ®), das ein bis drei Tage vor der Infusion allein. Ziel ist es, normale CD4-Lymphozyten zu „eliminieren“, um Platz für gentechnisch veränderte Zellen zu schaffen. Drei Schemata wurden untersucht: Dosen von 200, 500 oder 1000 mg / m. Sechs Wochen später brachen sie die Anti-HIV-Behandlung ab.

Ermutigende vorläufige Ergebnisse

Ergebnis: Cyclophosphamid wurde gut vertragen. Sowohl die Zahl der CD4-Lymphozyten als auch die Zahl der veränderten Zellen nahmen mit der verabreichten Chemotherapiedosis zu. Die größte Zunahme wurde in der höchsten Dosisgruppe (1000 mg) beobachtet.

Insgesamt stellten die Autoren ein allmähliches Wiederaufleben von HIV fest, parallel zum Abfall der Lymphozytenwerte, jedoch langsamer als bei unbehandelten Patienten.

Die modifizierten Immunzellen haben eine Halbwertszeit von 48 Tagen (die Hälfte der Zellen verschwindet alle 48 Tage). Ohne Behandlung sinken sie mit einer Rate von 2 pro Tag im Vergleich zu 7 pro Tag für normale Immunzellen, was einen Vorteil in Bezug auf das Überleben zeigt.

Mehrere Teilnehmer erlebten nach Beendigung der Behandlung eine Verringerung ihrer Viruslast, einer schaffte es sogar, sie bis Woche 31 nicht nachweisbar zu machen und blieb unbehandelt. Es stellte sich heraus, dass er Träger eines mutierten Allels des Zielgens war (er hatte also ein mutiertes CCR5-Gen und ein normales CCR5-Gen), was bedeutet, dass er bereits auf natürliche Weise mutierte Immunzellen produzierte, die für HIV unzugänglich waren. Der Beitrag der Gentherapie war für ihn "zweifach". Diese Technik scheint daher für diese spezielle Population besonders angezeigt zu sein.

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Für Pablo Thebes, den Hauptautor dieser Studie, würde diese Technik es ermöglichen, das Virus aus den Reservoirs zu bergen, in denen es bei behandelten Patienten lauert, eines der schwierigsten Probleme, die Forscher heute lösen können.

 

Zusammenfassend zeigt diese Studie die Durchführbarkeit und Sicherheit dieses Verfahrens und den selektiven Vorteil von gentherapeutisch modifizierten Zellen; im Vergleich zu normalen Immunzellen bei HIV-Exposition. Einige Fragen bleiben jedoch unbeantwortet: Würde eine Vorbehandlung mit höheren Dosen der Chemotherapie bessere Ergebnisse erzielen? Würde eine höhere Konzentration an modifizierten Immunzellen das Verschwinden des Virus ermöglichen? Wird dieses Verfahren, wenn auch vereinfacht, für eine große Zahl von Patienten zugänglich sein?... Die Forscher forschen weiter, um diese Fragen zu beantworten.

 

David Bême

 

1 – Langzeitkontrolle von HIV durch CCR5 Delta32/Delta32 Stammzelltransplantation – Hutter G et al – N Engl J Med 2009; 360:692-69812. Februar 2009 (Artikel barrierefrei)

2 – Beweise für die Heilung der HIV-Infektion durch CCR5 32/32-Stammzelltransplantation – Allers K et al – Blut – Eingereicht am 23. September 2010; angenommen 2. Dezember 2010. (Auszug zugänglich en ligne)

3 – Geneditierung von CCR5 in autologen CD4-T-Zellen von HIV-infizierten Personen – Pablo Tebas et al. - N Engl J Med 2014; 370: 901-910 6. März 2014 DOI: 10,1056 / NEJMoa1300662 ( abstrakt zugänglich en ligne )

4 – Cyclophosphamid verbessert das SB-728-T-Engraftment auf Werte, die mit der HIV-RNA-Kontrolle assoziiert sind – Gary Blick et al. - CROI 2014 (Seite 160 des Buches der Abstracts online verfügbar )

5 - Personalisierte Gentherapie sperrt HIV aus und ebnet den Weg zur Kontrolle von Viren ohne antiretrovirale Medikamente - Penn Medicine - 5. März 2014 ( Communiqué access en ligne )

6 - Einfach ausgedrückt, werden künstliche Enzyme (so genannte Zinkfinger-Nukleasen) hergestellt, um DNA spezifisch an einer sehr genauen Stelle zu schneiden. Diese "biologische Schere" wird von einem Vektor (meistens ein Adenovirus, aber in diesem speziellen Fall hat das Unternehmen eine andere Technik basierend auf mRNA entwickelt) vor Ort gebracht und schert das Zielgen (hier das CCR5-Gen, wodurch die natürliche Mutation imitiert wird) ermöglicht "HIV-Controllern", dem Virus zu widerstehen).

7 - Im Dezember 2013 hatten zwei Boston-Patienten HIV-positive „ “ eine Knochenmarktransplantation erhalten. Alle Spuren des Virus waren verschwunden... bevor sie einige Monate später wieder auftauchten und sie zwangen, ihre Behandlung wieder aufzunehmen. Dieses Wiederauftauchen des Virus zeigt zum einen, dass die HIV-Reservoirs einen sehr wichtigen Schutz für HIV bieten und zum anderen, dass die Heilung des "Berliner Patienten" tatsächlich aus dem Schutz der Lymphozyten aufgrund des Fehlens resultierte von CCR5.. Dies verstärkt das Interesse eines Gentherapie-Ansatzes, wie oben dargestellt.