Die Behandlung des Melanoms wurde durch die Immuntherapie revolutioniert und bietet Ärzten endlich wirksame Waffen gegen diese schreckliche Krebserkrankung. Heute erzielt die Kombination zweier Immuntherapien bei einigen Patienten überlegene Ergebnisse auf Kosten einer erheblichen Toxizität. Die Herausforderung besteht darin, morgen diejenigen identifizieren zu können, bei denen der erwartete Nutzen die Risiken im Zusammenhang mit Nebenwirkungen übersteigt.

Immuntherapie verändert die Behandlung von Melanomen

melanome

Die beiden Medikamente Nivolumab (Opdivo®) und Ipilimumab ( Yervoy® ) sind monoklonale Antikörper, die jeweils zwei verschiedene „Immun-Checkpoints“ blockieren: PD-1 und CTLA-4. Beide Behandlungen, die allgemein als Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet werden, zielen in erster Linie darauf ab, die Fähigkeit des Immunsystems zur Krebsbekämpfung zu stärken.

Frühere Studien haben gezeigt, dass diese Immuntherapeutika das Überleben von Patienten mit Melanom und Lungenkrebs verbessern können. Die beiden Medikamente, Ipilimumab und Nivolumab, wurden als Monotherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem Melanom (das nicht operativ entfernt werden kann) oder metastasiertem (fortgeschrittenem) Krebs vermarktet, der nicht mehr auf andere Medikamente anspricht.

Auf dem Weg zu Kombinationen von Immuntherapien?

Aber welches dieser Medikamente ist das wirksamste? Kann ihr Verband bessere Ergebnisse liefern? Um diese Fragen zu beantworten, umfasste eine Phase-III-Studie 945 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die zuvor unbehandelt mit Ipilimumab, Nivolumab oder einer Kombination aus beiden behandelt wurden. Nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 9 Monaten betrug die Dauer der Krankheitsstabilisierung (medianes progressionsfreies Überleben) 2,9 Monate für Ipilimumab, 6,9 Monate für Nivolumab und 11,5 Monate für die Kombination. Die Unterschiede zwischen der Kombination und Ipilimumab einerseits und Nivolumab und Ipilimumab andererseits waren statistisch signifikant. Die Ansprechraten (Patienten, bei denen die Behandlung einen Effekt auf den Tumor hatte) waren auch bei Patienten, die eine Kombinationstherapie (57,6%) und Nivolumab (43,7%) allein erhielten, signifikant höher im Vergleich zu Ipilimumab (19%).

Erhebliche Toxizität und Behandlungsdauer sind anzugeben

Erwartungsgemäß war die Rate schwerer Nebenwirkungen in der Kombinationsgruppe höher (55%) und 36% der Patienten dieser Gruppe mussten die Behandlung aufgrund dieser Nebenwirkungen sogar abbrechen. Dr. Wolchok weist darauf hin, dass frühere Studien gezeigt haben, dass viele Patienten, die die Immuntherapie frühzeitig abbrechen, immer noch von den Wirkungen der Behandlung profitieren. Diese anhaltenden Vorteile werden durch die Tatsache erklärt, dass die Immuntherapie durch die Aktivierung des Immunsystems wirkt und nicht direkt auf den Tumor abzielt. Es ist noch nicht klar, wie lange Patienten behandelt werden müssen, um das Immunsystem vollständig zu aktivieren, und die Mindestbehandlungsdauer variiert wahrscheinlich von Patient zu Patient. Die Analyse der Daten zur Lebensqualität wird später veröffentlicht.

"Immuntherapie-Medikamente haben die Behandlung von Melanomen bereits revolutioniert, und wir sehen jetzt, wie wirksam sie in Kombination sein könnten. Aber die Ergebnisse mahnen auch zur Vorsicht - die in dieser Studie verwendete Kombination von Nivolumab und Ipilimumab ist mit größeren Nebenwirkungen verbunden." Auswirkungen, die für einige Patienten den Nutzen überwiegen können. Ärzte und Patienten sollten diese Elemente sorgfältig prüfen ", sagt Prof. Steven O'Day, Direktor des Los Angeles Skin Cancer Institute und ASCO-Experte.

In Frankreich ist Ipilimumab (Yervoy ®) zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms (nicht resezierbar oder metastasiert) bei erwachsenen Patienten indiziert, die bereits eine Behandlung erhalten haben. Nivolumab (Opdivo ®) unterliegt einer vorübergehenden Zulassung (ATU) für den Fall, dass Ipilimumab versagt oder nicht anspricht .

PD-L1-Status, um die beste Behandlung zu wählen?

Um die am besten geeignete Behandlung besser identifizieren zu können, ist es wichtig, die Patienten zu identifizieren, die von der Behandlung profitieren (denn diese Medikamente sind nur bei bestimmten Patienten wirksam).

Das PD-1-Protein auf Immunzellen bindet an ein anderes Protein namens PD-L1, das manchmal auf der Oberfläche einiger Tumorzellen nachgewiesen wird. Frühere Forschungen haben gezeigt, dass Patienten mit hohen PD-L1-Spiegeln in ihrem Tumor (PD-L1-positive Tumoren) möglicherweise besser auf die Behandlung ansprechen.

In dieser Studie schien Nivolumab allein gegenüber PD-L1-positiven Tumoren genauso wirksam zu sein wie die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab. Bei Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren war die Kombinationstherapie jedoch signifikant vorteilhafter als Nivolumab allein.

 

„Dies wird Ärzten helfen, Hinweise darauf zu erhalten, welche Patienten am meisten von der Behandlung profitieren “, schlussfolgert der leitende Studienautor Jedd Wolchok vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. Ein wichtiges Element, wenn man weiß, dass diese Moleküle nicht frei von Nebenwirkungen sind und nebenbei, dass sie übermäßig teuer sind...