Die aktuelle Genforschung ist der Ursprung des außergewöhnlichsten Wissensumbruchs seit Bestehen der Medizin. Um die erzielten Fortschritte zu messen, müssen wir erkennen, dass die Genetik eine junge Wissenschaft ist, die wie die Atomphysik zu Beginn des 20. Jahrhunderts geboren wurde.

Geschichtlicher Rückblick

Progrès de la biologie moléculaire et de la génétique

Im Jahr 1900 entdeckte der niederländische Botaniker Hugo de Vries Mendels Gesetze wieder, die es ermöglichten, die Regeln der erblichen Übertragung der charakteristischen Merkmale von Organismen zu verstehen. Wir wussten damals nicht, in welcher konkreten Form das erbliche Erbe in den Zellen existierte. 1915 demonstrierte Thomas Morgan (New York, USA), dass der Chromosomensatz die „Gene“ trägt. Noch in New York, aber 1944 entdeckte O. Avery die Desoxyribonukleinsäure oder DNA, die es Crick und Watson (Cambridge Großbritannien) ermöglichte, 1953 zu verstehen, wie erbliche Informationen in Form einer in Genen kodierten Nachricht aufgezeichnet wurden. Ihre Entdeckung, zweifellos eine der größten des 20. Jahrhunderts, zeigt, wie die erbliche Botschaft in Form einer Reihe von Symbolen, die aus den chemischen Einheiten der DNA (Nukleotide) bestehen, in die Gene eingeschrieben ist.

Zwanzig Jahre später entwickelt sich die Gentechnik dank der Fortschritte in der Nukleinsäurechemie weiter. 1973 wurden spezifische Enzyme entwickelt. Sie ermöglichen es, aus Zellen extrahierte DNA-Filamente nach Belieben zu schneiden und wieder zu verbinden und tierische oder menschliche Gene in Bakterien zu implantieren. Dank dieser "genetischen Manipulationen" gelang es Biologen 1978, Bakterien menschliche Hormone (Insulin, Wachstumshormon) produzieren zu lassen.

Die anderen 1978 entwickelten gentechnischen Werkzeuge ("genetic probes") betrafen die Erkennung bestimmter Nukleotidsequenzen auf chromosomalen DNA-Filamenten. Diese Sonden ermöglichten den Nachweis auf menschlichen Chromosomen des Gens, das für Chorea Huntington (1982, Chromosom Nr. 4), Duchenne-Myopathie (1986) und für Mukoviszidose (1989) verantwortlich ist. Eine wirklich mühsame Arbeit, die darin bestand, die Chromosomen nach erblich in enger Verbindung mit den jeweiligen Krankheiten vererbten Nukleotidsequenzen zu durchsuchen, bis eine gefunden wurde, die sich genau wie die Krankheit selbst überträgt und signalisiert, dass sie Teil des Gens selbst ist. Mit Hilfe biochemischer DNA-Sequenzierungstechniken, die 1975-1977 entwickelt wurden, blieb dann nur noch übrig, die vollständige Sequenz der Nukleotide, aus denen das fragliche Gen besteht, zu bestimmen, um zu wissen, welche Art von Protein die Synthese in der Organisation steuert.

Laut Victor McKusicks Mendelian Inheritance in Man Repertoire gibt es fast 4.000 monogen erbliche Erkrankungen, die ein Kind bei der Geburt betreffen oder sich viel später manifestieren können.

Datum

Entdeckungen

1962

James Dewey Watson erhält den Nobelpreis für die Entdeckung der DNA-Struktur.

1972

Erste rekombinante DNA (oder durch Genmanipulation hergestellt) in vitro.

1975

Erfindung des Southern-Verfahrens, das die Visualisierung von Genen aus einem komplexen Genom ermöglicht.

1976

Erste pränatale Diagnose durch DNA-Analyse (oder Molekularbiologie) von Thalassämie und Entdeckung des ersten Onkogens (oder Krebsgens).

1977

Erste Klonierung (oder Reproduktion in vitro) und erste Lokalisierung auf einem Chromosom menschlicher Gene (die des Hämoglobins).

1978

Pränatale Diagnostik durch DNA-Analyse der Sichelzellanämie und Konstitution der ersten menschlichen Genombank (aller chromosomalen Fragmente der DNA).

1980

Entwicklung der sogenannten „Reverse-Genetik“-Strategie, die es ermöglicht, aus einer Krankheit heraus das unbekannte verantwortliche Gen zu isolieren und so nach und nach die Karte des menschlichen Genoms zu erstellen. Klonen und Sequenzieren (oder DNA-Entschlüsselung) von Interferon-Genen. Klonen des Genoms des Hepatitis-B-Virus Gründung von Transgène, einem führenden französischen Gentechnik-Unternehmen.

1982

Gentechnisch veränderte Produktion von Humaninsulin. Aussehen der ersten riesigen transgenen (oder genetisch transformierten) Mäuse.

1983

Entdeckung durch die Untersuchung des Retinoblastoms des ersten Anti-Onkogens (Krebssuppressorgen). Sequenzierung des Genoms des AIDS-Virus. Lokalisierung des Chorea-Gens oder der Huntington-Krankheit.

1984

Klonierung und Sequenzierung des antihämophilen Faktor VIII-Gens.

1985

Gentechnisch veränderte Produktion von Wachstumshormonen. Anwendung der Molekularbiologie in der Rechtsmedizin (Abstammungsproblem, Forensik): Technik des "genetischen Fingerabdrucks". Lokalisierung des Duchenne-Muskeldystrophie-Gens und Pränataldiagnostik mittels reverser Genetik. Lokalisierung der Gene der Mukoviszidose und der dominanten polyzystischen Nierenerkrankung. Erfindung der PCR (Polymerase-Kettenreaktion oder genetische Amplifikationsmethode).

1986

Gentechnisch veränderte Produktion von Erythropoietin.

1987

Klonen und Sequenzieren des Duchenne-Muskeldystrophie-Gens. Klonierung und Sequenzierung des Hodendifferenzierungsgens. Chromosomale Lokalisation des familiären Kolonpolyposis-Gens und eines der Alzheimer-Gene. Gentechnisch hergestellte Herstellung eines Impfstoffs gegen virale Hepatitis B. Klonen des Gens des angiotensin Converting-Enzyms, das am Myokardinfarkt beteiligt ist.

1989

Klonen und Sequenzieren des CFTR-Gens (Cystic Fibrosis Conductance Transmembrane Regulator) für Mukoviszidose (Chromosom 7). Beginn der Gentherapie in den USA (Rosenberg: metastasiertes Melanom...).

1990

Entdeckung von Genen, die für juvenilen insulinabhängigen Diabetes prädisponieren (Degos)

1991

Aufklärung des Übertragungsmechanismus des Fragile-X-Syndroms und Pränataldiagnostik. Klonen und Sequenzieren von Darmkrebsgenen. Gentechnisch hergestellte Produktion von Interferon und Zellwachstumsfaktor G-CSF.

1992

Identifizierung eines Gens für nicht insulinabhängigen Diabetes (DNID). Entwicklung der physikalischen Karte von Chromosom 21 und X. Kartierung der Hälfte des menschlichen Genoms durch das Genethon und das CEPH. Identifizierung von Genen für arterielle Hypertonie und Myokardinfarkt.

1993

Nachweis eines Gens auf Chromosom 17, das das Brustkrebsrisiko auslöst.

Um die Entdeckung der 4000 für Erbkrankheiten verantwortlichen Gene zu beschleunigen, wurde 1990 in den USA und in Europa das "Human Genome Program" gestartet, das darauf abzielt, die drei Milliarden Nukleotide, die in der Gesamtheit der chromosomalen DNA des Menschen vorkommen, erschöpfend zu sequenzieren. Dank dessen werden wir im Jahr 2005 über den vollständigen Katalog von 100.000 Genen verfügen, aus denen das menschliche Erbgut besteht. Dieser Katalog wird es ermöglichen, nicht nur die 4000 Gene für Erbkrankheiten zu kennen, sondern auch die Gene zu identifizieren, die für die Veranlagung von Krankheiten verantwortlich sind: Herzinfarkt, bestimmte Krebsarten (Darm, Brust, Lunge usw.), Autismus, manisch-depressive Erkrankung, Schizophrenie, Bluthochdruck, Diabetes...

Durch die Erfindung neuer Forschungsmethoden haben Daniel Chen und sein Team das genetische Erbe des Menschen kartiert.

Unter den anderen Namen, die man sich bei diesem großen Abenteuer merken sollte, sind Bernard Barataud, Präsident der französischen Vereinigung gegen Muskeldystrophie, die den Kampf gegen Muskeldystrophie in einen Kampf gegen alle genetischen Krankheiten verwandelt hat, sowie Hubert Curien, Jean Dausset, Jean Bernard, Jacques Ruffié, Claude Ferec, Jean-Pierre Lecoq, Gilbert Lenoir, Jean-Louis Mandel... die alle auf ihrem Gebiet dazu beigetragen haben, die französische Genetik auf der ganzen Welt voranzutreiben.

La PCR (Polymerase-Kettenreaktion)

Die PCR ist wahrscheinlich eine der wichtigsten wissenschaftlichen Entdeckungen des Jahrzehnts. Dank dieser Technik hat die Molekularbiologie in 10 Jahren beispiellose Fortschritte gemacht. Kary Mullis, ein amerikanischer Forscher, hätte sich das Prinzip ausgedacht, als er mit seinem Auto auf einer Bergstraße in Kalifornien fuhr.

Das Prinzip der PCR besteht darin, ein Fragment des genetischen Materials (DNA oder RNA) in mehreren Millionen Kopien zu kopieren. Aus einer einzelnen Ziel-DNA-Sequenz produziert die PCR-Technik 100 Millionen Kopien in weniger als drei Stunden. Wir verstehen ihr Interesse im Bereich der Molekularbiologie, wenn wir eine genaue DNA-Sequenz identifizieren, modifizieren, nach einer suchen wollen, Mutation da wir an einer riesigen Menge an Material arbeiten können. Dank dieser in allen Forschungslabors gebräuchlichen Technik konnte das Projekt der vollständigen Entschlüsselung des menschlichen Genoms in Angriff genommen werden.

Die Anwendungen der PCR erstrecken sich auf viele Bereiche der wissenschaftlichen Forschung, von der Untersuchung ägyptischer Mumien bis hin zur Kriminologie, um einen Kriminellen anhand eines einzigen Haares zu identifizieren...

Die PCR wird auch verwendet, um bestimmte Krankheiten zu diagnostizieren, insbesondere infektiöse. Um das Vorhandensein eines Virus oder Bakteriums in einem Patienten zu erkennen, genügt es tatsächlich, eine biologische Probe zu entnehmen und dann eine spezifische genetische Sequenz des Infektionserregers zu amplifizieren. Ein paar Fragmente bakterieller oder viraler DNA reichen aus. Chlamydieninfektionen und AIDS profitieren bereits von dieser Forschung.

Pränatale genotypische Diagnostik

Ziel der pränatalen genotypischen Diagnostik (durch DNA-Analyse) ist die Prävention von Erbkrankheiten, die für eine schwere Behinderung verantwortlich sind und mit konventionellen Mitteln nicht oder nur schwer zu erkennen sind.

Es wird durchgeführt, wenn die Gefahr besteht, dass das schwangere Kind oder der sich entwickelnde Fötus beeinträchtigt wird. Dieser Risikobegriff ergibt sich aus der früheren Geburt eines betroffenen Kindes in der Familie. Daraus ergibt sich eine genetische Beratung. Mehr als 30 genetische Krankheiten können derzeit durch genotypische Analysen diagnostiziert werden, darunter 9 Hauptkrankheiten:

- Mukoviszidose 1/2000 Duchenne-Myopathie Mädchen - Phenylketonurie: 1/10.000 - Chorea Huntington: 1/10.000 - dominante polyzystische Nierenerkrankung: 1/1.000

Das Finden des Gens für eine Erbkrankheit bedeutet nicht, dass wir sie heilen können, aber es ist der Anfang der Hoffnung.

Geburt an mit Hilfe von DNA-Sonden zu identifizieren Genen .

Die Versprechen der Gentherapie

Anfang der 1990er Jahre brachte die Gentechnik neue Hoffnung im Kampf gegen Erbkrankheiten: die „ Gentherapie “. Seit September 1990 wird in Bethesda (USA) ein kleines Mädchen mit schwerer kombinierter Immunschwäche von S. Rosenberg behandelt. Jeden Monat werden ihm seine eigenen T-Lymphozyten erneut injiziert, denen er das hinzugefügt hat, das Gen ihm für eine korrekte Immunabwehr fehlte (Adenosindeaminase).

getestet Mukoviszidose: Sie bestehen darin, das normale Gen des Chlorkanals dank eines "manipulierten" Adenovirus in die Zellen des Bronchialepithels zu bringen, das heißt, das fragliche Gen zu tragen, aber durch die Zerstörung seiner Replikationsgene unschädlich gemacht, während seine Gene erhalten bleiben, was ihm eine hohe Affinität zu den Zellen des Bronchialepithels verleiht.

Mehrere Krankheiten werden in naher Zukunft durch Gentherapie interessiert sein:

  • Die Mukoviszidose .
  • Adrenoleukodystrophie (häufigere Erbkrankheit, die die weiße Substanz des Gehirns betrifft).
  • Erbliche Stoffwechselerkrankungen.

Die Gentherapie kann in der Präventivmedizin eingesetzt werden, beispielsweise bei familiärer Hypercholesterinämie aufgrund einer Mutation im Gen, das für den LDL-Rezeptor kodiert, oder bei Diabetes.

Es ist möglich, dass in den kommenden Jahren DNA-Sonden allgemein verwendet werden, um bei Neugeborenen unmittelbar nach der Geburt die genetische Veranlagung für eine Reihe von Volkskrankheiten zu ermitteln. Gentherapien zur Korrektur Gene prädisponierender werden dann mit allen damit verbundenen ethischen Problemen vorgeschlagen.

Die ethischen Fragen der genetischen Revolution

Grundsätzlich ist zwischen Genmedizin und Eugenik zu unterscheiden. Die erste zielt darauf ab, normale Funktionen wiederherzustellen. Eugenik hingegen ist ein Programm zur genetischen „Verbesserung“ menschlicher Populationen, also zur Transformation des humangenetischen Erbes in einem vermeintlich „besseren“ Sinne.

Die einzige Grenze für die Entwicklung der Genetik und Humanbiologie wird morgen nicht mehr eine technische, sondern eine ethische sein.

In den USA und in England gibt es unter Genetikern eine ganze Strömung für die Idee einer genetischen „Verbesserung“ der menschlichen Spezies mittels -Gentherapie Keimbahn. Es geht darum, ein neues Gen einzuführen, das ihm neue biologische Fähigkeiten verleiht, und zwar nicht in die Körperzellen eines Kindes, sondern auf der Ebene der befruchteten Eizelle oder des Embryos. Unter diesen Bedingungen kann sich dieses Gen nicht nur in somatische Zellen, sondern in diesem Stadium auch in Keimzellen integrieren und somit wird die genetische Veränderung auf die Nachkommen übertragen, wodurch eine modifizierte menschliche Linie entsteht. Allmählich könnte die menschliche Spezies vollständig verändert werden. Welcher Sinn? Im Namen welcher Kriterien, welche Werte?

Die Kartierung des menschlichen Genoms ist ein gewaltiger Fortschritt, aber gleichzeitig mit der Erlangung neuer Befugnisse werden wir mit neuen Fragen und Pflichten konfrontiert. Was ist das Endziel? Dieses Wissen wird zur Präventivmedizin führen, also der Fähigkeit, das Lebensrecht eines Embryos nach derzeit unzureichenden Kriterien beurteilen zu können. Es besteht ein enormes Risiko des Abrutschens bei der Wahl einer vorgefertigten Menschheit ohne Behinderung. Der Fortschritt in der Genetik geht viel schneller als das Nachdenken.

Wir müssen die ethische Reflexion beschleunigen. Der Arzt wird in Zukunft von der öffentlichen Meinung nach dem wissenschaftlichen Fortschritt, aber auch von seiner moralischen Haltung beurteilt.