Die schweren klinischen Manifestationen akuter hepatischer Porphyrien, seltene Erbkrankheiten des Hämstoffwechsels, profitieren von wirksamen Behandlungen... wenn die Diagnose akuter Anfälle richtig gestellt ist. Die mangelnde Spezifität ihrer Symptome führt jedoch häufig zu Diagnosefehlern und möglicherweise schwerwiegenden Behandlungsfehlern. Update zu dieser Familie von Porphyrien mit Prof. Jean-Charles Deybach, ehemaliger Direktor des französischen Porphyrzentrums am Louis Mourier Hospital (APHP Colombes).

Akute hepatische Porphyrie, eine Familie seltener Erbkrankheiten

Akute hepatische Porphyrien (PHAs) sind Erkrankungen, die durch Defizite von Enzymen verursacht werden entlang der Hämbiosynthese (Häm ist Bestandteil vieler Schlüsselproteine: Hämoglobin, Myoglobin, Katalase, Peroxidase, Cyclooxygenase und Cytochrome). Sie bewirken, dass sich in anreichern der Leber neurotoxische Substanzen, insbesondere Delta-Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG).

Zu sagen, die akute hepatische Porphyrie sei eine seltene Erkrankung*, ist eine Untertreibung. Selbst wenn Frankreich keine Studien hat, die eine genaue Bestimmung der Prävalenz dieser genetischen Krankheit ermöglichen, würde sie in der Größenordnung von... 1 pro 100.000 liegen! "Wir diagnostizieren zwischen 5 und 15 neue Fälle von PHA pro Jahr ", sagt Professor Jean-Charles Deybach, ehemaliger Direktor des französischen Zentrums für Porphyrie am Louis Mourier Hospital (CRMR Porphyries - APHP Colombes).

Der Begriff akute hepatische Porphyrie umfasst eigentlich 4 Formen dieser Krankheit: akute intermittierende Porphyrie (AIP), von der etwa 600 Familien in Frankreich betroffen sind; Porphyria variegata (PV), die etwa 300 betrifft; und hereditäre Korpoporphyrie (CH), von der etwa 100 betroffen sind. „ Bezüglich der 4. Form, der Porphyrie aufgrund eines Mangels an Aminolävulinsäure-Dehydratase – oder ADP – gibt es weltweit nur ein Dutzend Fälle “, präzisiert der Spezialist.

Akute hepatische Porphyrie: Frauen stärker betroffen als Männer

Auch wenn sie selten sind, sind akute hepatische Porphyrien Gegenstand zahlreicher Studien, insbesondere innerhalb des französischen Referenzzentrums. „ Wir wissen fast alles über PHAs, von der Biologie bis zur Genetik, nur wissen wir noch nicht, warum Patienten krank sind! “, unterstreicht Professor Deybach.

Eine erbliche Übertragung, wenn ein Elternteil betroffen ist

Jede der drei Hauptformen von PHA ist mit einer Mutation in einem Gen verbunden, das die Synthese eines der acht Enzyme steuert, die an der Herstellung von Häm beteiligt sind. Die Übertragung dieser genetischen Mutationen wird als autosomal-dominant bezeichnet, was bedeutet, dass ein Kind, dessen Elternteil selbst Träger der Mutation ist, diese zwangsläufig erbt; aber er wird nicht unbedingt die Krankheit entwickeln. Die meisten Träger der Mutation haben keine Symptome – wir sprechen von „gesunden Trägern“.

Viele gesunde Träger

Es wird gesagt, dass die Penetranz der Krankheit sehr gering ist, das heißt, dass die Zahl der Patienten viel geringer ist als die Zahl der gesunden Träger“, erklärt der Spezialist. Warum einige Anfälle haben und andere nicht, dann tragen sie die gleiche Mutation Wir wissen es nicht, aber wir vermuten das Eingreifen zusätzlicher Faktoren. Nur internationale Studien, die an einer Vielzahl betroffener Familien durchgeführt wurden, werden dieses Phänomen aufklären.

Frauen häufiger betroffen

PHAs haben eine weitere Besonderheit: Obwohl die Geschlechtschromosomen nicht betroffen sind, sind Frauen deutlich häufiger für akute Attacken anfällig als Männer (80/20). „ Diese deutliche Dominanz der Frauen hängt sehr wahrscheinlich mit Sexualhormonen zusammen, deren Produktion bei Frauen zyklisch erfolgt “, erklärt Professor Deybach. Dies liegt daran, dass Sexualhormone durch einen Enzymkomplex in der Leber, Cytochrom p450, der Häm verwendet, um zu funktionieren, aus dem Körper gespült werden. Auch bei Frauen sind akute monatliche Attacken typisch.

Symptome des akuten Anfalls der akuten hepatischen Porphyrie

Akute PHA-Attacken treten normalerweise im Erwachsenenalter auf, im Durchschnitt um das 30. Sie zeichnen sich durch akute neuroviszerale Krisen aus, die sich in äußern extrem heftigen Bauchschmerzen. "Im Gegensatz zu chirurgischen Schmerzen, die zu einem harten Magen führen, sind durch PHA verursachte Bauchschmerzen diffus und machen den Magen flexibel. Sie sind von solcher Intensität, unaufhörlich und über mehrere Tage, dass sie Patienten routinemäßig ins Krankenhaus führen ". Das "klassische" Bild der akuten hepatischen Porphyrie ist das einer "25- bis 35-jährigen Frau, die sich mit starken Bauchschmerzen mehrmals in der Notaufnahme vorstellt. Meistens wird sie ohne Diagnose nach Hause entlassen, at am besten ohne Rezept, schlimmstenfalls mit Analgetika, die die Komplikationen des akuten Anfalls beschleunigen können. Es wird daher immer wieder kommen “, erläutert Professor Deybach.

Bauchschmerzen sind sehr oft mit Schmerzen im unteren Rücken verbunden, die in die Oberschenkel ausstrahlen.

Von neurologischen Symptomen vollständige Lähmung (Tetraplegie) und potenziell tödlichen Liste Atemlähmung der Experte.

"Schließlich bestimmte geringfügige psychiatrische Symptome begleiten oder gehen oft den Schmerz voraus und können umgekehrt irreführend sein: Menschen, die an einem akuten Anfall leiden, sind oft instabil, reizbar und sogar verwirrt ". Charaktereigenschaften, auf die man sich in der Tat nur sehr schwer verlassen kann, um einen akuten PHA-Anfall zu diagnostizieren!

Die Schwere der Symptome variiert jedoch je nach Form der Erkrankung. „ PAI ist die schwerste Form und verursacht die schwersten akuten Attacken. PV verursacht mehr Hautsymptome als akute Symptome. In CH sind akute Attacken seltener, aber sie können schwerwiegend sein. wie beim PAI “, präzisiert Professor Deybach.

Zu diesen klinischen Symptomen kommen oft Tachykardie (das Herz rast mit mehr als 100 Schlägen pro Minute, ohne Fieber) und biologische Symptome: Hyponatriämie (Natriumspiegel im Blut unter dem Normalwert) und Urin, der im Licht rosa oder rot wird. Ein besonderes Zeichen, aber in der Notaufnahme schwer zu erkennen.

Diese sehr polymorphe Symptomatik macht die Diagnose eines akuten PHA-Anfalls sehr komplex “, so der Spezialist. Die Wiederholung, das Aussetzen von Anfällen, führt oft dazu, dass auslösende Faktoren gesucht werden: Einnahme bestimmter sogenannter "induzierender" Medikamente (insbesondere Barbiturate und Sulfonamide), Fasten, Stress und bestimmte Infektionen (Influenza, Harnwegsinfektionen, Atemwegsinfektionen höher)).

Diagnose eines akuten Anfalls einer akuten hepatischen Porphyrie: Es ist biologisch

Die Diagnose einer akuten PHA-Krise basiert ausschließlich auf der Bestimmung von ALA und PBG, den neurotoxischen Vorstufen des Häms, im Urin. „ Wenn ALA nicht spezifisch für akute hepatische Porphyrie ist, ist es PBG. Das bedeutet, dass ein normaler PBG-Spiegel einen akuten PHA-Anfall ausschließt “, erklärt Prof. Deybach.

Die Urinanalyse, die am Morgenurin durchgeführt wird, bestimmt die Art des PHA nicht genau. „ Aber für die Behandlung spielt es keine Rolle “, versichert der Spezialist. Zur Diagnose des PHA-Typs (PAI, CH oder PV) sind Blut- und Stuhluntersuchungen notwendig, die nur im Referenzzentrum (CRMR Porphyries, Hôpital Louis Mourier, Colombes) durchgeführt werden können.

Die Bildgebung (Radiographie, Scanner, MRT) ist dagegen negativ und daher für die Diagnose dieser Pathologie unbrauchbar.

Behandlung der akuten hepatischen Porphyrie: ein seit 30 Jahren erhältliches Medikament

Die Behandlung dieser seltenen Krankheit basiert seit etwa dreißig Jahren auf der Gabe von humanem Hämin (Normosang, Ricordati / Orphan Europe). Dieses Molekül reguliert die Hämproduktion, indem es die übermäßige Produktion eines Enzyms (ALAS1) hemmt und so die Ansammlung neurotoxischer Vorläufer verhindert. „ Dieses Medikament hat die Behandlung der akuten hepatischen Porphyrie revolutioniert: Es ermöglicht die Heilung eines akuten Anfalls in 4-5 Tagen und verhindert vor allem die schwerwiegendsten Komplikationen “, unterstreicht Professor Deybach. Doch die Überbeanspruchung führte laut diesem Experten wohl zu einer Chronifizierung der Anfälle.

Givosiran: Hoffnung auf akute und schwere Krisen

Neue Behandlung bietet optimistische Hoffnung mit einem durchschnittlichen Rückgang der jährlichen Rate der zusammengesetzten Porphyrie-Attacken (die schwersten, die eine Krankenhauseinweisung erforderlich machten) im Vergleich zu Placebo um 74 % im Vergleich zu Placebo in einer Phase-III-Studie im April 2019. sekundäre Endpunkte im Vergleich zu einem Placebo.

Bisher sind dem Referenzzentrum etwa vierzig historisch bekannte Patienten betroffen, jedoch könnte ein Teil der Bevölkerung mit Anfällen ohne Krankenhausaufenthalt und chronischen Symptomen davon profitieren. Seit Anfang März 2020 hat dieses neue Medikament von Alnylam seine Marktzulassung (AMM) in Europa für die Behandlung von Patienten mit PHA erhalten . „ Eine fast wundersame Droge “, so der Experte. Das Porphyrie-Referenzzentrum wendet diese Behandlung seit 2018 im Rahmen einer klinischen Studie und seit 2019 im Rahmen einer temporären Zulassung (ATU) an. Es ist die erste DMARD-Behandlung mit dem Ziel, das Auftreten von Anfällen zu verhindern und chronische. zu behandeln Symptome.

Forschungswege zur Behandlung der akuten hepatischen Porphyrie

Zur Behandlung von PHA wurden verschiedene Forschungswege in Betracht gezogen. Eine davon, die Enzymtherapie, die darin besteht, das fehlende Enzym zu ersetzen, wurde mangels überzeugender Ergebnisse aufgegeben. Getestet in Spanien, die Gentherapie wird auch ein Fehler gewesen; falls es noch nicht ausgeschlossen ist, steht diese Strecke vorerst still. Eine der vielversprechendsten beruht auf der Injektion des genetischen Materials, das dem mutierten Gen in PAI entspricht, mittels Lipidvesikeln in Leberzellen. Aber die Nachrichten im Zusammenhang mit der Covid-19-Epidemie haben ihre Entwicklung, hoffentlich vorübergehend, gebremst. Das Labor hinter dieser Arbeit hat der Entwicklung eines Impfstoffs gegen das Coronavirus Priorität eingeräumt, das die Gesundheit auf der ganzen Welt bedroht.